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CONICET corrige el desbalance de las isoformas de proteínas tau

Latinoamérica

El Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) ha desarrollado una estrategia de ingeniería genética que permite corregir el desbalance en las cantidades relativas de las isoformas de proteínas tau en las neuronas del cerebro adulto. Al rectificar este desequilibrio se podría evitar la aparición de tautopatías como la demencia frontotemporal o el alzhéimer.

Según recoge la revista Cell Reports, las investigadoras argentinas utilizaron un modelo transgénico de ratón que producía la proteína tau humana desbalanceada hacia un exceso de la forma 3R. En un cerebro humano sano, esta isoforma se encuentra en cantidades equivalentes a la 4R.

Ambas isoformas son producidas en las neuronas humanas adultas mediante el mecanismo de splicing alternativo del ARN mensajero de tau, pero se diferencian entre sí por la inclusión o no de un exón (E10) que determina la presencia de un dominio más de unión a los microtúbulos; es decir, 4R tiene una adhesión más estable al tener 4 puntos de unión, en lugar de 3.

Entre las funciones neuronales de las proteínas tau se encuentra la de estabilizar los microtúbulos del axón de las neuronas y regular la circulación de moléculas entre el terminal sináptico y el soma, donde se sintetizan las proteínas antes de ser liberadas, a través del exón, en la transmisión del impulso nervioso. La malogración de este proceso, puede conducir a la muerte neuronal.

“A partir de esta intervención genética, denominada trans-splicing, lo que nosotros podemos hacer es favorecer o no la inclusión del exón 10 en el transcripto maduro”, resume la primera autora, Sonia Espíndola, en una nota de prensa. “Cambiamos el patrón de splicing alternativo del ARNm de tau de manera localizada y así modulamos controladamente el contenido relativo de ambas isoformas de la proteína”, explica la becaria doctoral del CONICET.

Con este método, continúa Espíndola, se favorece la aparición de más isoformas 4R, “como hicimos en este estudio con los ratones”, pero también de 3R, lo que muestra la amplia versatilidad de la técnica. El trabajo corrobora así mismo la hipótesis de que el déficit cognitivo y la aparición de patologías neuronales serian una consecuencia directa de las cantidades relativas anormales de las isoformas de tau.

“Esto es algo que, hasta el momento, se postulaba a partir de numerosos estudios clínicos y experimentales pero que no había sido corroborado de manera directa” destaca Elena Avale. No obstante, “aún estamos lejos de pensar en una aplicación terapéutica”, advierte la Investigadora adjunta del CONICET en el Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular Dr. Héctor N. Torres (INGEBI).

“Lo que mostramos en este trabajo no es una posibilidad de revertir una tautopatía ya avanzada, sino de prevenirla antes de que ocurra la manifestación clínica”, especifica; además, “hay que tener en cuenta que una estrategia terapéutica de este tipo solo sería aplicable en individuos en los cuales existan indicios certeros de una predisposición génica a desarrollar tautopatías por defectos en el balance de isoformas tau”.