Según ha informado el centro, ya en el siglo XX se evidenció un tipo particular de efecto secundario de los medicamentos antipsicóticos al que se denominó parkinsonismo farmacológico, ya que sus síntomas son muy similares a los característicos de la enfermedad de Parkinson.
El equipo mencionado ha estudiado los mecanismos moleculares involucrados en el parkinsonismo secundario inducido por estos medicamentos antipsicóticos, que ejercen su acción al bloquear los receptores de dopamina D2 en las neuronas. Para entender este fenómeno, desarrollaron ratones mutantes incapaces de producir estos receptores.
La administración de bloqueantes de receptores D2 en ratones normales, explica la investigadora Estefanía Bello, produce efectos similares a los encontrados en humanos, es decir, “disminución de la actividad motora hasta alcanzar un estado catatónico caracterizado por inmobilidad absoluta”.
Los ratones sin receptores D2, sin embargo, no solo son refractarios a los efectos de estas drogas, sino que tienen una actividad motora espontánea prácticamente normal a pesar de no contar con este tipo de receptores. “Esto genera una controversia acerca de la importancia del rol del receptor D2 en el aprendizaje y ejecución de las funciones motoras”, apunta la becaria posdoctoral del CONICET y primera autora del artículo publicado en Molecular Psychiatry.
Modificación genética
La dopamina es un neurotransmisor que activa en el sistema nervioso central diferentes tipos de receptores celulares y produce diversos efectos. Si el bloqueo de los receptores D2 por medio de un fármaco deteriora notoriamente las funciones motoras (como en el caso de parkisonismo secundario), es de esperar que aparezcan síntomas similares en animales que no tienen estos receptores. No obstante, esto no ocurre.
“Se nos ocurrió entonces que los animales a los que les eliminamos el gen del receptor D2 desarrollan alguna compensación genética desconocida que les permite armar un circuito de control del movimiento y puentear la falta”, cuenta Marcelo Rubinstein, investigador superior del Consejo y responsable de la investigación.
Para poner a prueba esta hipótesis, los investigadores desarrollaron ratones a los que es posible eliminarles el gen que produce el receptor D2 en cualquier momento de su vida; el objetivo era poder observar los diferentes efectos que la supresión produce según la etapa del desarrollo en que ocurre.
“Encontramos que cuando los ratones perdían los receptores ya de adultos mostraban un parkinsonismo similar al de aquellos no mutantes a los que se suministraban antipsicóticos”, cuenta Bello, quien subraya que “cuanto mayores eran los animales a los que se les sacaba la posibilidad de fabricar el receptor, más marcado era el deterioro de sus posibilidades de aprendizaje y ejecución motora”.
Esto llevó a los investigadores a la conclusión de que, si bien los receptores celulares de dopamina D2 juegan un rol fundamental en la ejecución y planificación motora –de ahí los efectos de los antipsicóticos que los bloquean-, cuando un animal nace sin ellos desarrolla mecanismos genéticos que permiten compensar la ausencia. Sin embargo, estos mecanismos no se activan cuando la supresión de los receptores ocurre en la vida adulta.
“Ocurre que el sistema nervioso central es más plástico cuanto más joven es el individuo, por eso un animal que nace sin estos receptores puede puentear la falta, pero no sucede lo mismo cuando los pierde de grande”, concluye Rubinstein.
