Las estructuras de las retrotranscriptasas del VIH-1 y el VIH-2 son distintas, según ha descubierto un grupo de investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del CSIC. Estos hallazgos, publicados en Journal of Biological Chemistry, resultarían clave para conocer la resistencia a fármacos comunes como la azidotimidina, el tenofovir o la emtricitabina.
“Las retrotranscriptasas son proteínas necesarias para la multiplicación del VIH, ya que son las encargadas de sintetizar copias del material genético del virus”, afirma Luis Menéndez Arias, director del estudio. “Actualmente, sus inhibidores constituyen la base de los tratamientos antirretrovirales. Los más importantes, conocidos como análogos a nucléosido, incluyen fármacos clásicos como azidotimidina y otros más utilizados en la actualidad, como el tenofovir”, añade el científico.
Los fármacos análogos a nucleosido son eficaces frente al VIH-1 y al VIH-2. La retrotranscriptasa del VIH incorpora estos fármacos en la cadena de ADN, lo que inhibe la síntesis del material genético del virus. Los virus resistentes adquieren mutaciones (como K65R, Q151M o M184V) que impiden que su retrotranscriptasa reconozca e incorpore los fármacos al ADN.
Mutaciones víricas diferentes
No obstante, existe otra vía por la que la retrotranscriptasa de los virus resistentes puede eliminar el fármaco tras incluirlo en el ADN viral. Las mutaciones relacionadas con este mecanismo, en el caso del VIH-1, son M41L, D67N, K70R y T215Y. En el VIH-2, estas modificaciones no suelen darse y casi nunca aparecen juntos en virus de pacientes infectados y tratados con fármacos análogos a nucleósido.
“Durante años, se ha especulado mucho acerca de por qué en el VIH-2 no se observaban estas mutaciones. Nuestro trabajo demuestra que la retrotranscriptasa del VIH-2 es incapaz de desarrollar resistencia por el mecanismo de eliminación debido a la existencia de 2 pequeños cambios en su secuencia de aminoácidos en las posiciones 73 y 75”, explica Menéndez.
Los autores analizaron de manera exhaustiva la caracterización de más de 20 retrotranscriptasas con distintas combinaciones de mutaciones para llegar a estos resultados. Sin embargo, según informan en una nota de prensa de la UAM, los investigadores se han sorprendido al comprobar que ningún estudio anterior sugiriera el papel de la metionina-73 pues es residuo clave para entender el mecanismo molecular implicado en la resistencia antibiótica de estos virus.
